慢性腎臓病と臨床検査値-推算糸球体濾過量による腎保護作用の評価

CKDの治療におけるエビデンス

RAS阻害薬

CKD患者に対する第一選択薬はレニン・アンジオテンシン変換酵素（RAS）阻害薬です。蛋白尿を有する糖尿病性腎症を対象としたランダム化比較試験（RCT）により、RAS阻害薬がプラセボと比較して血清クレアチニン値倍増、ESKD又は死亡の複合エンドポイントの発現率を有意に低下させ、複合エンドポイント発現までの時間を遅延することが示されています¹Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I; Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.。血圧が同程度にコントロールされたことから、この腎保護効果は降圧作用とは独立したRAS阻害薬固有の効果であることが示されています。

以後、糖尿病性でないCKD患者を含むCKD患者に対する薬物療法による腎保護作用がこの複合エンドポイントにより評価されるようになりました。しかし、ESKDまたは死亡というイベントは発生率が低いため統計的に評価するためには多数の症例と長期の観察が必要です。代替エンドポイントが探索される中でeGFRの悪化速度（mL/min/1.73m²/年）が観察研究によりCKDの予後と相関することが示されたことから²Grams ME, Sang Y, Ballew SH, Matsushita K, Astor BC, Carrero JJ, Chang AR, Inker LA, Kenealy T, Kovesdy CP, Lee BJ, Levin A, Naimark D, Pena MJ, Schold JD, Shalev V, Wetzels JFM, Woodward M, Gansevoort RT, Levey AS, Coresh J. Evaluating Glomerular Filtration Rate Slope as a Surrogate End Point for ESKD in Clinical Trials: An Individual Participant Meta-Analysis of Observational Data. J Am Soc Nephrol. 2019;30(9):1746-1755.、欧州医薬品庁 （EMA）と米国食品医薬品局 （FDA）により認められています³European Medicines Agency、Briefing document: GFR slope as a surrogate endpoint in RCTs in CKD、European Medicines Agency website、2023年、https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/briefing-document-gfr-slope-surrogate-endpoint-rct-ckd_en.pdf、2025年10月1日。eGFRの悪化速度は数か月～2年程度で評価可能であるため、CKDを対象とした試験では広く使われるようになりました。

SGLT2阻害薬

eGFRの低下をエンドポイントとして腎保護作用が示されたのがナトリウム・グルコース共役輸送体2（SGLT2）阻害薬です。腎臓におけるナトリウムとグルコースの再吸収を阻害する薬であるSGLT2阻害薬は、糖尿病治療薬として開発される過程で心血管イベント抑制効果が示唆され⁴Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.、副次評価項目として軽度の利尿作用、糸球体内圧の低下などによる腎保護作用が示唆されていました。大規模なRCTにより糖尿病の合併を問わないCKD患者に対して腎保護作用が示されたことから⁵Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, McMurray JJV, Correa-Rotter R, Rossing P, Toto RD, Sjöström CD, Langkilde AM, Heerspink HJL; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(1):22-31.、日本腎臓学会では糖尿病性の有無を問わず積極的にSGLT2阻害薬の使用を検討するとしています⁶日本腎臓学会、CKD診療におけるSGLT2阻害薬のrecommendation、日本腎臓学会ホームページ、2022年、https://cdn.jsn.or.jp/data/CKD_SGLT2inhibitor_recommendation_20221129_2.pdf、2025年10月1日。

GLP-1受容体作動薬

グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1）作動薬はSGLT2阻害薬と同様に糖尿病治療薬として開発された薬剤ですが、2型糖尿病とCKDを合併している患者を対象としたRCTにより主要な腎疾患イベントと心血管関連死を抑制することが示されたことから⁷Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, Baeres FMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121.、SGLT2阻害薬での治療後の薬剤として推奨されています。SGLT2阻害薬とは異なり、糖尿病を合併していないCKD患者を対象としたエビデンスは限定的です。一方で、糖尿病を有さない肥満患者において体重減少、心血管リスク低減に加えて腎保護効果が示唆されています⁸Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.
。

• 1
  Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I; Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.
• 2
  Grams ME, Sang Y, Ballew SH, Matsushita K, Astor BC, Carrero JJ, Chang AR, Inker LA, Kenealy T, Kovesdy CP, Lee BJ, Levin A, Naimark D, Pena MJ, Schold JD, Shalev V, Wetzels JFM, Woodward M, Gansevoort RT, Levey AS, Coresh J. Evaluating Glomerular Filtration Rate Slope as a Surrogate End Point for ESKD in Clinical Trials: An Individual Participant Meta-Analysis of Observational Data. J Am Soc Nephrol. 2019;30(9):1746-1755.
• 3
  European Medicines Agency、Briefing document: GFR slope as a surrogate endpoint in RCTs in CKD、European Medicines Agency website、2023年、https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/briefing-document-gfr-slope-surrogate-endpoint-rct-ckd_en.pdf、2025年10月1日
• 4
  Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
• 5
  Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, McMurray JJV, Correa-Rotter R, Rossing P, Toto RD, Sjöström CD, Langkilde AM, Heerspink HJL; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(1):22-31.
• 6
  日本腎臓学会、CKD診療におけるSGLT2阻害薬のrecommendation、日本腎臓学会ホームページ、2022年、https://cdn.jsn.or.jp/data/CKD_SGLT2inhibitor_recommendation_20221129_2.pdf、2025年10月1日
• 7
  Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, Baeres FMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121.
• 8
  Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.