シグナル検出とガイドライン

シグナル検出とは

医薬品の開発段階における治験は、評価しやすい限られた条件下のものであり、製造販売後に起こりえる副作用・感染症の情報としては必ずしも十分でないことは広く知られています。そのために製造販売の承認を得た後も医薬品の使用において副作用や感染症が生じたと考えられた場合には、製造販売業者や医療機関さらには患者やその家族から独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）に報告をする医薬品副作用報告制度があります。この自発的な医薬品副作用報告は、未知・重篤な副作用を検出するための最も効率的な手段と位置付けられていますが、過少報告や発生頻度の計算ができないなどの課題もあります。そして集積された副作用報告から、「それまでに知られていなかったか不完全にしか証拠づけられていなかった有害事象と薬との因果関係の可能性に関する情報」¹Edwards IR, et al. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management, Lancet 2000; 356: 1255-9.というのが「シグナル」であると世界保健機関（WHO）は定義しています。

しかし近年では「単一あるいは複数の情報源（観察および実験）から得られた情報であり，それらは，介入と事象の関係，あるいは有害もしくは有用な事象の中での新たな潜在的な因果関係や，すでに知られていた関係での新たな側面を示すものであり，検証するに足りる十分な可能性があると判断されたもの」とより詳細な記述でCIOMS(The Council for International Organizations of Medical Sciences)ワーキングGroup VIIIも定義されています²ファーマコビジランスにおけるシグナル検出の実践：CIOMS Working Group VIII報告、CIOMS Working Group VIII著　くすりの適正使用協議会薬剤疫学部会海外情報研究会監訳、レーダー出版センター、2011年。

前者の定義が簡潔で分かりやすいですが、後者の詳細な定義が現在は広く使われています。そして報告された自発報告から、シグナルを見つけ出すことでさらに詳細調査をするための優先順位を付ける作業はシグナル検出（Signal Detection）と言われます。日本薬剤疫学会の元理事長で国際薬剤疫学会のプレジデントも務められた久保田潔は、このシグナル検出を「詳細調査が必要な自発報告の発見と調査の必要性の優先順位付け」と定義しています³久保田 潔、自発報告からのシグナル検出、薬剤疫学、2001; 6(2): 101-108.。

シグナル検出の方法

このシグナル検出について、かつては想定されていない内容で3件以上の副作用報告があった場合はシグナルとするなどの方法がとられていましたが、最近ではデータマイニングによる様々な手法が開発されています。

主なものとして、英国Medicines Control Agency (MCA)のProportional Reporting Ratios (PRR)、オランダ薬剤監視センター（Lareb）のReporting Odds Ratio (ROR)、WHO Uppsala Monitoring Centre (UMC)のBayesian Confidence Propagation Neural Network Method (BCPNN)、米国Food and Drug Administration (FDA)のMulti-item Gamma-Poisson Shrinker (MGPS)などがあります⁴久保田 潔、自発報告からのシグナル検出、薬剤疫学、2001; 6(2): 101-108. ⁵藤田 利治、副作用評価におけるシグナル検出、薬剤疫学、2009; 14(1): 27-36.。

しかしこれらは図1に示すように、いずれも多数ある薬剤(1～m)と事象（1～p）とをまとめたm×pの表を、特定の薬剤とその他の薬剤、特定の事象とその他の事象からなる2×2の表に変換した上でシグナルであるか否かを判断することになっています。具体的には、特定の薬剤・特定の事象の報告件数（N₁₁）に着目した「観察値K」と、その他の薬剤およびその他の事象の報告数などをもとにした周辺度数から計算される「期待値E」との比を算出して期待値Eより観察値Kが2倍を超えて大きくなっている場合や、または対数やカイ2乗統計量によって判断することになっています。例えば英国のPRRであれば、観察値K=N₁₁÷N₁₊、期待値E＝N₂₁÷N₂₊となり、観察値K÷期待値Eである(N₁₁×N₂₊)÷(N₂₁×N₁₊)が2を超えればシグナルと判断します。